Description du sujet de thèse

La dénutrition induite par le cancer est un syndrome qui résulte d’une altération progressive de l’équilibre entre les apports alimentaires et la dépense énergétique du patient. Ce déséquilibre en faveur des dépenses en énergie va provoquer une perte progressive de la masse musculaire squelettique, et va diminuer de façon importante la qualité de vie des patients et leur survie par une moindre tolérance aux traitements anticancéreux. Malgré des progrès dans les connaissances, il reste malheureusement beaucoup de mécanismes peu ou pas explorés, et il n’y a pas encore de solution thérapeutique satisfaisante pour enrayer la dénutrition des patients porteurs de cancer. Nous avons démontré, sur un modèle préclinique de dénutrition cancéreuse, que le muscle squelettique était le siège d’une diminution significative des capacités oxydatives de la chaîne respiratoire mitochondriale impactant la production d’ATP. Ces altérations de la bioénergétique mitochondriale pourraient jouer un rôle, via la modulation de la dynamique mitochondriale, dans les processus de protéolyse musculaire augmentés lors de la dénutrition induite contre le cancer. Une étude clinique récente a démontré une corrélation positive entre accumulation de gouttelettes lipidiques intracellulaires dans les muscles de patients dénutris porteurs de cancer et le statut nutritionnel. L’ensemble de ces travaux suggèrent que l’accumulation de gouttelettes lipidiques pourrait être la conséquence d’une réduction des capacités d’oxydation des acides gras pouvant être liée à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Les céramides (sphingolipides) pourraient être les acteurs potentiels reliant les altérations de la bioénergétique mitochondriale, l’accumulation de vacuoles lipidiques et la protéolyse musculaire. De plus, l’insulino-résistance souvent associée à la dénutrition induite par le cancer pourrait être la conséquence de cet ensemble d’altérations métaboliques
 De plus, si les mécanismes impliqués dans la dénutrition induite par le cancer ne sont pas tous explorés, il y a aussi de nouveaux paramètres à intégrer, comme l’augmentation constante de la proportion de patients obèses porteurs d’un cancer, qui pose des problèmes quant à la détection de la dénutrition et la prise en charge nutritionnelle. En effet, il peut y avoir chez les patients obèses une dénutrition « masquée » (obésité sarcopénique), induite par le cancer, non dépistable par les critères de définition actuels.
 Le rôle des acides gras issus de la lipolyse adipocytaire dans la dénutrition cancéreuse a longtemps été sous estimé, mais des données récentes suggèrent un rôle central de ces lipides, entre autre dans la perte musculaire. Il est donc probable que les mécanismes énergétiques impliqués dans la fonte musculaire soient différents entre des patients obèses et non-obèses de part des sécrétions adipocytaires d’adipokines différentes (adiponectine, leptine) et les sécrétions de myokines inflammatoires par les cellules musculaires.
 Au-delà de ces données parcellaires disponibles sur modèles animaux et sur biopsies humaines, il n’y a donc, à ce jour, aucune donnée clinique sur l’implication de la bioénergétique mitochondriale dans la dénutrition cancéreuse et la fonte musculaire. De même, il n’y a pas d’étude relative à l’impact réel de l’obésité ni sur la dénutrition induite par le cancer, de façon générale, ni sur les mécanismes sous-jacents.
 Objectifs:
 1. Mettre à jour l’évolution des altérations métaboliques énergétiques musculaires en fonction de l’état de dénutrition chez le patient porteur d’un cancer.
 2. Déterminer l’impact de l’obésité sur la dénutrition cancéreuse et sur les altérations métaboliques musculaires.
 3. Etudes mécanistiques in vitro afin de déterminer le rôle des céramides dans les altérations métaboliques musculaires et impact de l’obésité

Profil des candidats :

Le (La) candidat(e) devra absolument maîtriser la technique de perméabilisation de faisceaux de fibres musculaires issues de biopsies humaines et l'analyse de la bioénergétique (oxygraphie Oroboros) de ces fibres perméabilisées.
 Les techniques classiques de laboratoire telles que la culture cellulaire, la RTqPCR et le western Blot devrons être connues et avoir été utilisées par le (la) candidat(e).
 Le (La) candidat(e) devra avoir de solides connaissances en bioénergétique mitochondriale, métabolisme lipidique et musculaire.

Contact:

Stéphane Servais

Laboratoire Nutrition, Croissance et Cancer - Inserm U1069

stephane.servais@univ-tours.fr; Tel:02.47.36.60.59  ou 02 47 36 75 24